Иммунный рецептор, который обычно активируется бактериями, является основным фактором дисфункции мочевого пузыря при диабете

Профессиональные антиген-представляющие клетки и ГКГ II (June 2019).

Anonim

Дисфункция мочевого пузыря является реальностью для примерно половины пациентов с диабетом, и теперь ученые подтверждают, что рецептор иммунной системы, который чаще всего активируется бактериями, является основным фактором.

Перед лицом диабета ученые впервые показали, что содержимое, выделяемое умирающими клетками, активирует Toll-подобный рецептор 4 или TLR4, водитель воспаления, на стенке мышечной стенки мочевого пузыря, что приводит к более густому, менее совместимому органу, который вскоре борется за выполнение своих основных функций по хранению и очистке мочи, сказала д-р Теодора Саз, докторант факультета физиологии Медицинского колледжа Грузии в Университете Августы.

У пациентов, которые в конечном итоге переходят к необходимости выделения большего объема мочи чаще и, в конечном счете, возможного недержания, если основная функция мочевого пузыря теряется. Теперь ученые показывают на модели животных, что предотвращение активации TLR4 позволяет стенке оставаться сильной, но эластичной даже в условиях высокой глюкозы, диабета, который также воспламеняется. Szasz, который работает в лаборатории председателя физиологии MCG, д-р Р. Клинтон Вебб, является соответствующим автором исследования в журнале Diabetes.

Szasz и ее коллеги надеются, что обнаружение в конечном итоге приведет к лечению, которое защитит мочевой пузырь. Непосредственные будущие исследования включают, в частности, анализ вклада глюкозы и HMGB1, который высвобождается умирающими клетками, и эффект ингибирования HMGB1.

Мочевой пузырь должен быть эластичным, чтобы он мог расширяться, чтобы удерживать мочу, и мышечную, чтобы он мог сокращать его. Его работа значительно повышается при диабете, когда пациенты склонны пить и потребляют больше жидкости, а почки производят больше мочи, чтобы помочь очистить высокий уровень глюкозы в крови.

Высокий уровень глюкозы уже вызывает воспаление - вероятно, через некоторые из тех же механизмов и, возможно, дополнительные пути, как HMGBI, что вызывает повышенную гибель клеток в органах и кровеносных сосудах по всему телу. По мере того как больше клеток умирают, они сбрасывают свое содержимое, которое теперь похоже на чужеродные бактерии или вирусы в иммунную систему. Среди этих содержимого клеток, которые теперь называются молекулярными структурами, связанными с повреждением, или DAMPs, представляет собой HMGB1, который внутри клетки помогает стабилизировать ДНК, но внешние гранаты привлекают внимание TLR4, одного из семейства рецепторов иммунных клеток, который более типично активируется мембраной компонент бактерий.

Пациенты с диабетом имеют признаки увеличения экспрессии TLR4 в облицовке мочевого пузыря и его активности по всему телу. Имеются также свидетельства более высоких уровней HMGB1 и других веществ, которые могут связываться с Toll-подобными рецепторами. Есть дополнительные доказательства того, что при диабете HMGB1 активирует TLR4, как и высокий уровень глюкозы.

Команда MCG, по-видимому, первым документирует деструктивную активацию на животной модели дисфункции мочевого пузыря, связанной с диабетом, включая последующие эффекты, такие как увеличение продуцирования иммунных клеток, называемых цитокинами, которые способствуют воспалению, увеличению количества реакционноспособных видов кислорода и другим изменениям, которые известное, в свою очередь, ударное сокращение мышц. Сценарий коррелирует с обычной клинической прогрессией состояния, сказал Саз.

Кровь их мышиной модели диабета выражала больше HMGB1, чем обычные мыши, и стенка мышечного пузыря, на которой эти исследования были сфокусированы, выражали больше как TLR4, так и его нисходящей молекулы MYD88, которая может в конечном счете влиять на экспрессию генов, а также рост клеток и смерть, Сокращение и вес мочевого пузыря также были увеличены в мышиной модели диабета, но препарат, который ингибировал TLR4, нормализовал их. В то время как мыши, отсутствующие в TLR4, по-прежнему развивали классический высокий уровень глюкозы в диабете, они были защищены от утолщенных стенок мочевого пузыря и чрезмерной сократимости, сообщил Сас и команда.

На ранних стадиях диабета мочевой пузырь пытается компенсировать увеличение объема мочи с более толстой и изначально более сильной мышечной стеной. Таким образом, в то время как пациенты могут начинать мочеиспускание чаще и больший объем каждый раз, мочевой пузырь может сохранять свои основные функции хранения и вытеснения. Но, как и при сердечной недостаточности, мышца мочевого пузыря с течением времени может стать большой и дисфункциональной, неспособной сокращаться, в конечном счете, не справиться с обеими задачами, и пациент становится недержанием.

Как и остальная часть тела, мочевой пузырь подвергается воздействию высоких уровней глюкозы из крови, перфузирующей его, но также и от мочи, которую он хранит для удаления. Хотя уже давно существуют доказательства того, что эти высокие уровни приводят к изменениям, таким как увеличение уровней деструктивных реактивных видов кислорода, то, что происходит, вызывает дисфункцию двух основных функций мочевого пузыря при диабете, неизвестно. Szasz отмечает, что использование антиоксидантов для замедления прогрессирования заболевания было неудачным. Существует широкий спектр лекарств, даже хирургия для лечения симптомов, таких как частые мочеиспускания, но не для прямых причин дисфункции мочевого пузыря, которые ученые, подобные Сасу, все еще помогают определить. Она отмечает, что, как и все последствия диабета, отличный контроль уровня глюкозы в крови, остается лучшим вариантом для предотвращения осложнений.

Подобно нашим кровеносным сосудам, внешний вид мочевого пузыря по существу является матрицей гладких мышечных клеток, и он облицован уротелиальными клетками, участвующими в множестве функций, в том числе служит естественными барьерами и реагирует на раздражители, такие как бактерии, такие как кишечная палочка, наиболее распространенная причина инфекций мочевых путей. Как внутренний, так и наружный слой становятся более толстыми и менее эффективными на относительно ранних стадиях дисфункции диабетического пузыря.

В довольно порочный круг бактерии притягиваются к более высоким уровням глюкозы в мочевом пузыре, поэтому также появляются инфекции мочевого пузыря, которые также активируют Toll-подобные рецепторы и, вероятно, дополнительно способствуют повреждению, сказал Саз.

Исследование было поддержано Национальным институтом диабетических осложнений и заболеваний пищеварительного тракта и заболеваний почек.

Статья: Активация рецептора Toll-like Receptor 4 способствует диабетической дисфункции мочевого пузыря в модели мышиного типа диабета типа 1, Теодора Саса, Камиллы Ф. Вацлау, Бет Берджесс, Кении П. Нунес и Р. Клинтона Уэбба, диабета, дой: 10.2337 / db16 -0480, опубликованном в декабре 2016 года.