Новое исследование считает, что лишение аргинина может быть полезной стратегией лечения рака мочевого пузыря

Нас учили, что ЭТОГО не существует (June 2019).

Anonim

Аргинин-деградирующая - ферментативная терапия выгодна для лечения рака, у которого отсутствует фермент, необходимый для синтеза аргинина (аргининукцинатсинтетаза 1), согласно новому докладу в «American Journal of Pathology».

Имея несколько вариантов лечения, доступных пациентам с прогрессирующим раком мочевого пузыря, исследователи ищут новые молекулярные мишени. В исследовании, опубликованном в «American Journal of Pathology», исследователи сообщают, что более 90% всех случаев рака мочевого пузыря недостаточны для аргининукцинатной синтетазы 1 (ASS1), фермента, необходимого для синтеза аргинина, и пациентов с опухолями с низкой экспрессией ASS1 имеют более короткую выживаемость, Лечение аргинин-деградирующим ферментом ADI-PEG 20 ингибировало рост опухоли в клетках с дефицитом АСС1 как in vivo, так и in vitro, предполагая, что возможен новый терапевтический подход к раку мочевого пузыря.

«Существует серьезная неудовлетворенная потребность в идентификации дополнительных методов лечения пациентов с раком мочевого пузыря, которые включают в себя агентов, которые могут быть нацелены как на обычную уротелиальную карциному, так и на менее распространенные подтипы рака мочевого пузыря. Наши результаты свидетельствуют о том, что зависимость аргинина от рака мочевого пузыря может быть полезным механизмом избирательной целевой подмножество этих видов рака с использованием ADI-PEG 20, хотя требуется дальнейшее исследование медиаторов этого эффекта и роль комбинированной терапии, включая химиотерапию, для повышения эффективности », - пояснил ведущий исследователь Донна Гензель, доктор медицинских наук, профессор кафедры патологии, Калифорнийский университет в Сан-Диего (Калифорния).

Используя иммуногистохимию на образцах тканей, взятых у 252 пациентов, перенесших операцию по мышечно-инвазивному раку мочевого пузыря в течение 20-летнего периода, исследователи обнаружили, что нормальный urothelium продемонстрировал устойчивую экспрессию ASS1 по всей его толщине.

Хотя большинство образцов с уротелиальной карциномой, мелкоклеточной карциномой и плоскоклеточной карциномой продемонстрировали значительное снижение экспрессии ASS1, умеренная интенсивность экспрессии ASS1 сохранялась у подавляющего большинства пациентов с инвазивным аденокарцином мочевого пузыря и инвазивными микропапиллярными уротелиальными карциномами. «Этот вывод показывает, что эти три основных подтипа рака мочевого пузыря, на которые приходится более 90% всех случаев рака мочевого пузыря, могут потенциально реагировать на терапию, деградирующую аргинин, такую ​​как ADI-PEG 20», - отметил доктор Гензель.

Используя данные из проекта «Атлас генома рака», исследователи изучили данные о выживаемости после классификации случаев в соответствии с уровнями экспрессии мРНК ASS1. Они обнаружили, что выживаемость была значительно ниже у пациентов с опухолями с низкой экспрессией ASS1 по сравнению с пациентами с высокой экспрессией ASS1.

Чтобы оценить влияние ADI-PEG 20, исследователи сравнили его влияние на клетки, которые были недостаточны в ASS1, тем, которые экспрессируют ASS1. Они обнаружили, что ADI-PEG 20 уменьшает образование колоний и снижает жизнеспособность клеток только в клетках с дефицитом ASS1, но практически не влияет на другие клетки. Для тестирования эффектов ADI-PEG 20 in vivo мышам вводили клетки с дефицитом ASS1 в подкожную ткань в левом фланге и в клетках ASS1-expressor в правый фланг. В результате ADI-PEG 20 замещал рост опухоли только в ткани, содержащей клетки с дефицитом АСС1.

В дополнение к раку мочевого пузыря, ADI-PEG 20 в настоящее время оценивается в исследовании III фазы для гепатоцеллюлярной карциномы и оценивается по другим раковым заболеваниям, включая меланому и мезотелиому. «Наши результаты показывают, что лишение аргинина может быть полезной стратегией лечения рака мочевого пузыря и показать, что ADI-PEG 20 функционирует через новый механизм передачи сигналов, который включает в себя путь, опосредуемый общей контрольной несжимаемой 2-киназой, которая контролирует аутофагию и апоптоз», - прокомментировал доктор Гензель.

Аргинин представляет собой полунезависимую аминокислоту, которая синтезируется из цитруллина в два этапа цикла мочевины. На первом этапе цитруллин и аспартат превращаются в аргининукцинат через фермент ASS1. Затем аргининукцинат превращают в аргинин и фумарат. Аргиназа и аргинин-деиминаза (ADI) представляют собой ферменты, разрушающие аргинин. ADI-PEG 20 представляет собой коммерческую формулу ADI, которая имеет более длительный период полужизни в фармакокинетике.

Статья: Argininosuccinate Synthetase 1 Потеря в инвазивном раке мочевого пузыря регулирует выживание с помощью общего контроля Недепрессивные 2 Киназ - опосредованный эукариотический фактор инициации 2α и может быть нацелен на пэгилированную аргининовую деиминазу, Divya Sahu, Sounak Gupta, Andrew M. Hau, Kazufumi Nakashima, Mariah Z. Лейво, Стивен С. Сирлес, … Донна Е. Гензель, The American Journal of Pathology, doi: 10.1016 / j.ajpath.2016.09.004, опубликованная онлайн 12 декабря 2016 года.